- Forscher der Universität Pittsburgh versuchen, schwer beschädigte Organe mittels mRNA-Therapie zu regenerieren.
- Das Team plant, nächstes Jahr eine klinische Studie zur Behandlung von Lebererkrankungen im Endstadium zu starten.
- mRNA könnte eine zukünftige Alternative zu Organtransplantationen darstellen.
- Lebern sind das zweitmeist gefragte Organ, aber nicht jeder, der eine benötigt, kann eine bekommen.
- Transkriptionsfaktor HNF4 Alpha spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Genexpression in Leberzellen und ist ein Schlüsselziel der Therapie.
An einem kürzlichen Donnerstagnachmittag schoben die Forscher Lanuza Faccioli und Zhiping Hu eine unscheinbare schwarz-weiße Plastikkühlbox aus einem Operationssaal in einem Krankenhaus im Zentrum von Pittsburgh. Darin befand sich eine stark vernarbte Leber, die gerade einem 47-jährigen Mann entnommen worden war, der auf eine neue Leber von einem Spender wartete. Aber was, wenn Patienten dieses Schicksal vermeiden könnten? Faccioli und Hu sind Teil eines Teams der Universität Pittsburgh, das von Alejandro Soto-Gutiérrez geleitet wird, und sie versuchen, schwer beschädigte Organe wie diese wiederzubeleben – genau wie Nieren, Herzen und Lungen.
Zukunftsaussichten
Sie nutzen Boten-RNA (mRNA), um terminal erkrankte Organe neu zu programmieren und sie wieder funktionsfähig zu machen. Die Forscher glauben, dass mRNA eines Tages eine Alternative zu Transplantationen bieten könnte. Im nächsten Jahr plant das Team, eine klinische Studie zu starten, um die Idee bei Menschen mit Lebererkrankungen im Endstadium zu testen. Alkoholmissbrauch, Hepatitis-Infektionen und eine Ansammlung von Fett in der Leber können im Laufe der Zeit zu Vernarbungen führen. Wenn der Schaden zu groß ist, beginnt die Leber zu versagen. „Derzeit ist es so, dass eine Lebererkrankung im Endstadium irreversibel ist“, sagt Soto-Gutiérrez. „Nun, das haben wir als nicht wahr herausgefunden. Es ist reversibel.“
Soto-Gutiérrez und sein Team haben an Ratten und Organen experimentiert, die Menschen bei Transplantationen am University of Pittsburgh Medical Center entnommen wurden, einem der geschäftigsten Transplantationszentren in den USA. Um die mRNA zu entwerfen und herauszufinden, wie sie in die menschliche Leber geliefert werden kann, haben sie sich mit Drew Weissman, einem Arzt und Immunologen an der University of Pennsylvania, zusammengetan. Weissman ist bekannt für seine bahnbrechende Arbeit an mRNA.
Experimentelle Therapien durch mRNA
Soto-Gutiérrez und Weissman leiten gemeinsam das im April gegründete Zentrum, dessen Ziel es ist, diese Medikamente zu den Patienten zu bringen. Als ich die Forscher besuchte, folgte ich Faccioli und Hu durch ein Labyrinth von Fluren, bis sie die frisch entnommene Leber in einem Pathologielabor abgaben, wo ein Team von Wissenschaftlern bereits auf die besondere Lieferung wartete. Nachdem sie die Leber mit einer experimentellen mRNA-Therapie infundiert hatten, legten sie das Organ in ein sauerstoffreiches Bad, das seine Funktion für mehrere Tage aufrechterhalten sollte.
Eine gesunde Leber ist schwammig und rötlich-braun mit einem glatten Aussehen. Doch als die Chirurgen diese Leber aus der Kühlbox nahmen, war sie hart, marmoriert und bedeckt mit Beulen – ein deutliches Anzeichen für Zirrhose, eine Form von Lebererkrankung im Endstadium. Mit der Zeit wurden die gesunden Leberzellen des Mannes durch Narbengewebe ersetzt, und schließlich hörte seine Leber auf zu funktionieren. Sein einziger Ausweg war eine neue Leber.
Herausforderungen und Perspektiven
Lebern sind das zweitmeist gefragte Organ. Trotz einer stetig wachsenden Zahl von Lebendspendern im Jahr 2023 kann nicht jeder, der eine neue Leber benötigt, eine erhalten. Patienten könnten andere gesundheitliche Probleme haben, die sie von einer Transplantation ausschließen, und andere könnten sterben, während sie darauf warten. Lebendspende-Transplantationen sind möglich, weil die Leber eine einzigartige Fähigkeit zur Regeneration besitzt – mehr als jedes andere Organ im Körper. In einem gesunden Körper kann die Leber sogar nach der Entfernung von bis zu 90 Prozent ihrer Masse auf ihre normale Größe zurückwachsen.
Als Soto-Gutiérrez Medizin an der Universität Guadalajara in Mexiko studierte, starb sein Onkel an einer Lebererkrankung. Von da an widmete er sich der Suche nach einer Behandlung für Patienten wie seinen Onkel. In den frühen Jahren seiner medizinischen Karriere bemerkte er, dass einige Patienten mit vernarbten Lebern ans Krankenhausbett gefesselt waren und auf eine Transplantation warteten, während andere Menschen mit Zirrhose scheinbar normale Leben führten. Er schloss daraus, dass es zelluläre Unterschiede in diesen Lebern geben müsse.
Die Rolle der Transkriptionsfaktoren
Er arbeitete mit dem UPMC-Transplantationschirurgen Ira Fox zusammen, um nach Transkriptionsfaktoren zu suchen – das sind Hauptregulatoren, die die Expression von Genen steuern können – die potenziell verletzte Organe neu programmieren könnten. Gemeinsam analysierten Soto-Gutiérrez und Fox über 400 versagende Lebern, die von Transplantationspatienten gespendet wurden. Bei der Analyse von normalen Lebern, die als Kontrollorgane dienten, identifizierten sie acht wesentliche Transkriptionsfaktoren für die Organentwicklung und -funktion. Besonders ein Transkriptionsfaktor fiel auf, HNF4 Alpha, der wie ein Hauptkontrollpanel funktioniert und viel der Genexpression in Leberzellen reguliert.
Die Forscher benötigten eine Methode, um den Transkriptionsfaktor in die Leberzellen zu bringen, und wandten sich der mRNA-Technologie zu. mRNA ist ein Molekül, das den Bauplan für Proteine, einschließlich Transkriptionsfaktoren, trägt. In den Covid-19-Impfstoffen kodiert mRNA ein Teil des Virus, bekannt als Spike-Protein. Wenn es in den Arm einer Person injiziert wird, tritt die mRNA in Zellen ein und startet den Prozess der Proteinsynthese. Der Körper erkennt diese Spike-Proteine als fremd und erzeugt Antikörper und andere Abwehrstoffe gegen sie.
